Modulatie van de Androgeen Receptor in prostaatkanker

Er zijn aanzienlijke aanwijzingen dat de progressie van prostaatkanker tot castratieresistentie het gevolg is van onjuiste activering van de androgeenreceptor (AR) en daarom is de AR een goed doelwit voor de behandeling van deze ziekte. In deze studie hebben we twee benaderingen gebruikt om AR-activering en remming te onderzoeken. We hebben high-throughput, niet-invasieve, celgebaseerde screeningstesten ontwikkeld om snel en biologisch factoren te beoordelen die de groei van prostaatkanker moduleren en de AR-activiteit beïnvloeden. Met behulp van deze testen ontdekten we dat gedifferentieerde osteoblast-achtige conditiemedia de groei van prostaatkankercellen versterkten, maar niet de AR-activiteit. Bovendien hebben we dit systeem toegepast om verbindingen te screenen, geselecteerd door middel van silico-benaderingen tegen een cruciale pocket op het AR-eiwit. De toepassing van onze in silico-tools en onze celgebaseerde screeningstest resulteerde in de identificatie van 17 van de 4 miljoen verbindingen die AR-activiteit kunnen remmen. Belangrijk is dat sommige van deze verbindingen krachtiger zijn dan bicalutamide, een van de krachtigste anti-androgeengeneesmiddelen die momenteel worden gebruikt om patiënten met uitgezaaide prostaatkanker te behandelen.

Dr. Tavassoli ontwikkelde op cellen gebaseerde screeningstests voor middelen die groei, dood en androgeenreceptoractivering in prostaatkankercellen moduleren. Vervolgens paste hij zijn methode toe om krachtigere medicijnen tegen receptoractiviteit te vinden.